视网膜色素变性（RP）是一种罕见的致盲性眼病，发病率约为1-5:10,000，该病显示出强烈的遗传异质性，目前已在90多种基因中发现致病突变（https://sph.uth.edu/retnet/）。然而由于不能确定突变，大约30-40%的患者还无法实现分子诊断 。RP的遗传模式可呈常染色体显性、常染色体隐性或X连锁性遗传。该病以先行的视杆细胞进行性退化以及视锥细胞的继发性退化为特征。根据人类视网膜中视杆和视锥细胞的解剖学分布，这一特征最初会导致周边视野的缺损，即管状视野。随着疾病进展，以视锥细胞为主导的中心视野逐渐恶化，最终导致失明。RP患者起初可经历夜间视物困难，即夜盲症。 而由于人类的视觉主要依靠视锥细胞，因此患者一开始可能不会注意到视觉的丧失。中周视野的丧失往往在成年早期变得明显，通常至30岁或40岁开始慢慢失明。
基因与RP的关联、患者基因突变的鉴定以及视网膜变性过程中的分子生物学特征，都为揭示RP的病因提供了充分的知识储备。尽管如此，由于现阶段可用的治疗方法非常少，RP仍然是一个有着高度医疗需求的领域。至关重要的是，这类神经退行性疾病的进展极其缓慢，患者通常需要几十年才能表现出明显的症状。在这种情况下，特定的生物标志物可以提供早期诊断，这对治疗的成功至关重要。此外，在新药的临床研究中，这种生物标志物将提供快速的疗效读数，这一特点在治疗进展缓慢的疾病中是非常重要的，在药物研发过程中这也许也是最为困难的一点。
目前现有的治疗方法尚未考虑到该疾病的遗传异质性，但在不同的RP动物模型细胞死亡的分子机制中发现了共通性，即便动物模型有着不同的基因突变。神经保护定位于视网膜变性过程的共通的分子机制，可应用于更广泛的患者群体中，有着巨大的潜力。该提案中的合作伙伴先前曾合作研究过小鼠RP模型中光感受器细胞死亡机制的分子生物学特征，发现视网膜感光细胞中环状鸟苷-3′-5′-单磷酸 (cGMP) 的异常升高是几种 RP 动物模型中感光细胞死亡的触发因素。
该提案建立在先前由欧盟资助的合作项目基础上，包括欧盟FP7 DRUGSFORD项目和欧盟H2020 MSCA-ITN-2017 transMed项目。项目聚焦于一种称为CN03的cGMP类似物，该化合物可保护RP突变体光感受器细胞免受损害。此外，该项目还致力于开发基于谷胱甘肽靶向聚乙二醇化 (GSH-PEG) 脂质体的脂质体制剂 ：LP-CN03 。在三种不同的RP小鼠模型中，LP-CN03可协助CN03穿透血视网膜屏障，从而保护光感受器细胞，延缓视网膜变性的进程。
目标
本提案的目标是最终确定 RP新疗法的临床前开发。我们计划开发LP-CN03化合物的合成和药物配方以适应人体研究所需的规模和剂量，以及通过药代动力学（PK）和毒理学研究来识别和验证CN03的分子靶点和鉴别血液中的新生物标志物。后者将在未来的临床开发过程中作为患者随访的替代生物标志物，一方面可用于监测疾病的进展，另一方面可跟踪随访疗效。最后，基于从这些研究中获得的数据，在项目的最后一年，会计划设计一个临床试验方案，以服务于首次人体试验。该方案将纳入药代动力学、毒理学和生物标志物研究的最新数据，促使新的治疗方法能够有效和快速地实现在RP患者的治疗中。
工作计划
该项目将分为三个实验工作组（WPs）：1. LP-CN03的合成和配方的开发，药代动力学和毒理学研究；2.CN03在退化的光感受器细胞中靶点的分子生物学特征，以及在小鼠和人类样本中基于PKG活性的新生物标志物的鉴定；3.临床试验开发策略的设计。这将由另外两个工作组完成。4. 传播和宣传所学知识；5.项目的管理和协调。