Retinitis Pigmentosa (RP) er en sjelden blindende sykdom med en forekomst på 1-5:10,000. Den viser sterk heterogenitet, med sykdomsfremkallende mutasjoner identifiserte i over 90 (https://sph.uth.edu/retnet/) gener. Likevel er mange andre mutasjoner fortsatt ukjente hvilket leder til at omtrent 30-40% av pasientene ikke kan diagnostiseres tidlig. RP arv kan være autosomal dominant, autosomal recessiv eller X-bundet. Sykdommen er karakterisert av en progressiv degenerasjon av stav fotoreseptorer som etterfølges av sekundært død av tappene. På grunn av den anatomiske fordelingen av staver og tapper i menneskets netthinne er det det periferte synfeltet som mistes først, noe som kalles for tunnelsyn. Til slutt blir også sentralsynet tapt, og fullstendig blindhet inntreffer. RP pasienter opplever først vanskeligheter med mørketilpasning og er vanligvis nattblinde. Men dette merkes ofte ikke siden menneskesynet er hovedsakelig avhengig av tappene. Tapet av midtperifert synsfelt blir ofte tydelig i unge voksne, mens blindhet forekommer i tjue eller trettiårene til pasienten.
Koblinger mellom gener og RP, identifisering av mutasjoner i RP-pasienter, og karakterisering av molekylære hendelser som underligger den degenerative prosessen har gitt mye kunnskap om årsakene til sykdommen. Likevel representerer RP fortsatt et område med stort medisinsk behov der svært få behandlinger er tilgjengelige for pasienter. En av vanskelighetene er at slike nevrodegenerative sykdommer kan framgå ekstremt langsomt, slik at tydelige symptomer blir først merkbare etter flere tiår til tross for at sykdommen har avansert konstant. I disse situasjonene kan spesifikke biomarkører gi en tidlig diagnose, noe som er avgjørende for vellykket behandling. Dessuten vil slike biomarkører tilby raske effektavlesninger under kliniske studier med nye medisiner, noe som også er avgjørende i sammenheng med sakte progressive sykdommer, og som kanskje representerer den største hindringen i utvikling av medisiner.
Dagens terapeutiske metoder tar ikke hensyn til sykdommens genetiske heterogenitet. Men viktige fellestrekk har blitt funnet i den molekylære mekanismen som forårsaker celledød i dyremodeller av RP, selv når sykdommen var forårsaket av mutasjoner i forskjellige gener. Nevrobeskyttelse rettet mot fellesnevnere i mekanismen for degenerasjonsprosessen har et høyt potensial for behandling av en bredere gruppe pasienter. Partnere i dette forslaget har tidligere samarbeidet for å karakterisere molekylære fotoreseptorcelledødsmekanismer i murine modeller av RP. Vi og andre identifiserte at høye nivåer av syklisk guanosin monofosfat (cGMP) i fotoreseptorceller utløser mekanismen for celledød i flere dyremodeller av RP.
Dette forslaget bygger på tidligere samarbeid finansiert av EU, EU FP7 DRUGSFORD-prosjektet og EU-H2020 MSCA-ITN-2017 transMed-prosjektet. Disse førte til identifisering av en cGMP-analog, CN03, som kan beskytte RP-mutante fotoreseptorer fra celledød. En liposomal formulering av CN03 basert på glutation-målrettede PEG-bundet liposomer (GSH-PEG), kalt LP-CN03, ble også utviklet. I tre forskjellige musemodeller av RP lyktes denne formuleringen i å overføre CN03 gjennom blod-retinal-barrieren og hadde beskyttende effekt på fotoreseptorer i tre RP-modeller, med betydelig forsinket degenerasjon av netthinnen.
Målet med dette forslaget er å fullføre den prekliniske utviklingen av en ny terapi for RP. Vi planlegger å utvikle syntesen og den farmasøytiske formuleringen av LP-CN03 for å tilpasse de til den kvaliteten og skalaen som kreves for menneskelige studier, utføre farmakokinetiske (PK) og toksikologiske studier, identifisere og validere molekylære mål for CN03, og identifisere nye biomarkører i blodet. De sistnevnte vil fungere som surrogatbiomarkører for pasientoppfølging under den fremtidige kliniske utveklingen, både for å monitorere sykdomsprogresjon samt sporing av pasientens respons til behandlingen. Til sist, basert på data skapt under disse studiene, vil en klinisk utprøvningsprotokol bli utarbeidet for de første forsøk i mennesker. Denne protokollen vil inkorporere data innhentet fra de tidligere nevnt PK, toksikologi, og biomarkørstudiene for å muliggjøre en effektiv og rask tilpasning av den nye behandlingen til RP-pasienter.