La Retinosis Pigmentaria (RP) es una enfermedad ocular rara que causa ceguera en pacientes. Tiene una prevalencia de 1-5:10,000. Es genéticamente heterogénea, con mutaciones identificadas en más de 90 genes distintos (https://sph.uth.edu/retnet/). Sin embargo, hay más mutaciones desconocidas, por lo cual el diagnóstico molecular no alcanza a identificar hasta el 30-40% de los pacientes. La herencia de RP puede ser autosómica dominante, autosómica recesiva, o ligada al cromosoma X. La condición es caracterizada por la degeneración progresiva de los fotorreceptores de bastón, seguido por la pérdida secundaria de los conos. La pérdida del campo visual periférico, lo cual se conoce como visión de túnel, ocurre por primero debido a la distribución anatómica de los bastones y conos en la retina humana. Por último, también se pierde la visión central mediada mayormente por los conos, resultando en ceguera completa. Los pacientes se enfrentan primero con dificultades de adaptación a la oscuridad y ceguera nocturna en general, de la cual son responsables los bastones. Es común que los pacientes no se den cuenta de estos síntomas iniciales ya que la visión humana se basa principalmente en los conos. Típicamente, la ausencia de la visión periférica media se hace aparente en los adultos jóvenes, mientras que el resto se pierde completamente durante la tercera y cuarta década de vida.
El vínculo entre los genes y RP, la identificación de mutaciones en pacientes, y la caracterización de eventos moleculares subyacentes al proceso degenerativo de la retina han iluminado muchas de las causas de esta condición. Aún así son muy escasas las posibilidades de tratamiento y por lo tanto hay grandes necesidades en este campo clínico. Uno de los retos de las enfermedades neurodegenerativas es que su progresión puede ser muy lenta y pueden pasar décadas antes de manifestarse los primeros síntomas, a pesar del avance incesante de la enfermedad. En estos casos, biomarcadores podrían proveer una diagnosis temprana, lo cual es crucial para un tratamiento exitoso. Esto también sería importante para el monitoreo rápido de la eficacia de medicinas nuevas durante ensayos clínicos. Esto es posiblemente el obstáculo más desafiante del desarrollo de tratamientos para las degeneraciones progresivas.
Actualmente el enfoque terapéutico no toma en cuenta la heterogeneidad genética, pero sí se han encontrado puntos en común en el mecanismo molecular que causa la muerte celular en modelos animales de RP, incluso cuando la enfermedad fue causada por mutaciones en diferentes genes. La neuroprotección con medicinas dirigidas a estos denominadores comunes de la degeneración tiene el potencial de poder tratar a un grupo más amplio de pacientes. Previamente, colaboradores en esta propuesta trabajaron para caracterizar este mecanismo molecular de muerte celular en modelos murinos de RP. Junto con otros investigadores, pudimos identificar que niveles altos de guanosín monofosfato cíclico (cGMP) en fotorreceptores dan inicio a su proceso de muerte celular en estos modelos de RP.
La presente propuesta se basa en colaboraciones previas financiadas por la Unión Europea, los proyectos EU FP7 DRUGSFORD y EU-H2020 MSCA-ITN-2017 transMed, las cuales permitieron la identificación de un compuesto análogo a cGMP, CN03, con efecto protector en fotorreceptores con mutaciones de RP. Una formulación liposomal de CN03 llamada LP-CN03, basada en liposomas pegilados dirigidos a glutatión (GSH-PEG), también fue desarrollad. Esta permitió el paso de CN03 a través de la barrera hemato-retiniana y logró proteger a los fotorreceptores, demorando considerablemente la degeneración de la retina en tres modelos de RP.
El objetivo de esta propuesta es finalizar el desarrollo preclínico de una terapia nueva para RP. Planeamos el desarrollo de la síntesis y formulación farmacéutica de LP-CN03 para alcanzar la calidad y escala necesaria para llevar a cabo estudios en humanos, estudios de farmacocinética y toxicología, identificación y validación de los blancos moleculares de CN03, e identificación de nuevos biomarcadores en la sangre. Este último servirá como un biomarcador sustituto para el seguimiento de pacientes durante el desarrollo clínico en el futuro, tanto para seguir cercanamente la progresión de la enfermedad como para monitorear la respuesta al tratamiento. Finalmente, en base a los datos obtenidos en estos estudios, durante el último año del proyecto será diseñado el primer protocolo de ensayo clínico en humanos. Este protocolo va a incorporar los datos más recientes de los estudios anteriormente mencionados de farmacocinética, toxicología y biomarcadores para así permitir una translación eficiente del nuevo tratamiento a pacientes de RP.