Retinitis Pigmentosa (RP) är en sällsynt ögonsjukdom med en prevalens på 1-5:10 000. Sjukdomen uppvisar en stark genetisk heterogenitet, med sjukdomsorsakande mutationer identifierade i mer än 90 gener (https://sph.uth.edu/retnet/) . Ändå kan cirka 30-40 % av patienterna inte diagnostiseras genetiskt eftersom mutationen fortfarande inte kan identifieras. RP-kan vara ärftligt med autosomalt dominanta, autosomala recessiva eller X-länkade egenskaper. Sjukdomen kännetecknas av den progressiva degenereringen av stavfotoreceptorceller, följt av en sekundär förlust av konfotoreceptorer. På grund av den anatomiska fördelningen av stav- och konfotoreceptorer i näthinnan resulterar detta initialt i en förlust av perifert synfält, så kallad tunnelseende. I slutändan försvinner också centralt övervägande konmedierad syn, vilket leder till fullständig blindhet. RP-patienter upplever till en början svårigheter med mörkeranpassning och är vanligtvis nattblinda. Men eftersom mänsklig syn förlitar sig mest på konfotoreceptorer, kanske patienter själva inte märker detta först. Förlusten av mittperifera synfält blir ofta uppenbart i tidig vuxen ålder, medan blindhet vanligtvis inträder efter 30 till 40 levnadsår. Kopplingen av gener till RP, identifieringen av mutationer hos RP-patienter och karakteriseringen av molekylära händelser som ligger bakom den retinala degenerativa processen har gett riklig kunskap om orsakerna till sjukdomen. Ändå representerar RP fortfarande ett område med stort medicinskt behov eftersom mycket få behandlingar är tillgängliga. Kritiskt sett kan utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar vara oerhört långsam, med ofta decennier tills manifestationen av tydliga symtom, trots att sjukdomen obevekligt utvecklas. I dessa situationer kan specifika biomarkörer ge en tidig diagnos som är avgörande för framgångsrik behandling. Dessutom skulle sådana biomarkörer i kliniska studier med nya läkemedel erbjuda snabba effektavläsningar, en egenskap som är avgörande i samband med långsamt fortskridande sjukdomar, och som kanske representerar det svåraste hindret i sådan läkemedelsutveckling. Medan nuvarande terapeutiska tillvägagångssätt inte tar hänsyn till sjukdomens genetiska heterogenitet, hittades viktiga gemensamma drag i den molekylära mekanismen som orsakar celldöd i djurmodeller av RP, även när sjukdomen orsakades av mutationer i olika gener. Skydd av nervceller som riktar in sig på gemensamma molekylära nämnare för degenerationsprocessen, har stor potential för behandling av en bredare grupp patienter. Partners i detta förslag samarbetade tidigare i den molekylära karakteriseringen av fotoreceptorcelldödsmekanismer i modeller för RP. Vi och andra identifierade höga nivåer av cykliskt guanosin-3',5'-monofosfat (cGMP) i fotoreceptorceller som en utlösare av celldöd i flera djurmodeller av RP. Detta förslag bygger på tidigare samarbeten finansierat av EU, EU FP7 DRUGSFORD-projektet och EU-H2020 MSCA-ITN-2017 transMed-projektet, som möjliggjorde identifiering av en cGMP-analog, CN03, som en förening som kan skydda RP-muterade fotoreceptorer från celldöd. En liposomal formulering av CN03 baserad på glutationinriktade PEGylerade (GSH-PEG) liposomer, kallad LP-CN03, utvecklades också. I tre olika musmodeller av RP möjliggjorde denna formulering överföring över blod-retinalbarriären av CN03, som hade skyddande aktivitet på fotoreceptorer och signifikant fördröjde retinal degeneration. Projektets Mål Syftet med projektet är att slutföra den prekliniska utvecklingen av en ny terapi för RP. Vi planerar att utveckla syntesen och den farmaceutiska formuleringen av LP-CN03-föreningen för att passa den skala och kvalitet som krävs för humanstudier, utföra farmakokinetik (PK) och toxikologiska studier, identifiera och validera molekylära mål för CN03 och identifiera nya biomarkörer i blodet. Den senare kommer att fungera som surrogatbiomarkör för patientuppföljning under den framtida kliniska utvecklingen, å ena sidan för att övervaka sjukdomsprogression och å andra sidan för att kunna följa en eventuell behandling. Slutligen, baserat på data som erhållits från dessa studier, under projektets sista år, ska ett kliniskt prövningsprotokoll utformas för första-i-människa prövningen. Detta protokoll kommer att innehålla de senaste data från farmakokinetik, toxikologi och biomarkörstudier för att möjliggöra en effektiv och snabb översättning av den nya behandlingen till RP-patienter. Arbetsprogram Projektet kommer att organiseras i tre experimentella arbetspaket (WP): 1. Farmaceutisk utveckling av LP-CN03 syntes och formulering, PK och toxikologiska studier; 2. Molekylär karakterisering av effekt av CN03 i degenererande fotoreceptorceller och identifiering av nya biomarkörer i mänskliga prover baserat på PKG-aktivitet; 3. Design av utvecklingsstrategin för kliniska prövningar. Detta kommer att kompletteras med ytterligare två arbetspaket: 4. Kommunikation och Spridning av den nya kunskapen; 5. Ledning och koordinering av projektet.
