Retinitis Pigmentosa (RP), 90’dan fazla gende hastalığa neden olan mutasyonların tanımlandığı, güçlü bir genetik heterojenite sergileyen, prevalansı 1-5:10.000 olan, nadir görülen ve neredeyse hastaların tamamında körlükle neticelenen bir hastalıktır (https://sph.uth.edu/retnet/). Bununla birlikte, mutasyonları hala tanımlanamadığı için hastaların yaklaşık %30-40’ına moleküler olarak teşhis konulamamaktadır.
RP kalıtımı, otozomal dominant, otozomal resesif veya X’e bağlı özelliklerle olabilir. Hastalık, çubuk fotoreseptör hücrelerinin ilerleyici dejenerasyonu ve ardından ikincil bir koni fotoreseptör kaybı ile karakterize edilir. İnsan retinasındaki çubuk ve koni fotoreseptörlerinin anatomik dağılımı nedeniyle, bu başlangıçta tünel görüşü olarak adlandırılan çevresel görme alanı kaybına neden olur. Daha ileriki safhada ise, merkezi ağırlıklı olarak koni aracılı görme de kaybolur ve bu da tam körlüğe neden olur. RP hastaları hastalığın başlangıcında karanlığa uyum konusunda zorluklar yaşar ve tipik olarak gece körüdürler. Bununla birlikte, insan görüşü normal ışıkta koni fotoreseptörlerine dayandığından, hastalar ilk başta gece körlüğünü fark etmeyebilirler. Orta periferik görme alanı kaybı genellikle erken yetişkinlik döneminde belirgin hale gelirken, körlük tipik olarak yaşamın 3. ila 4. on yılında ortaya çıkar.
Genlerin RP ile bağlantısı, RP hastalarında mutasyonların tanımlanması ve retinal dejeneratif sürecin altında yatan moleküler olayların karakterizasyonu, hastalığın nedenleri hakkında geniş bilgi sağlamıştır. Bununla birlikte, çok az tedavi mevcut olduğundan RP hala yüksek oranda tıbbi tedaviye ihtiyaç duyulan bir alanı temsil etmektedir. Nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi inatçı bir şekilde devam etse de, semptomların gözükmesine kadar geçen süre on yılları bulacak derecede yavaş olabilir. Bu durumlarda, spesifik biyobelirteçler, başarılı tedavi için kritik olan erken tanıyı sağlayabilir. Ayrıca, yeni ilaçlarla yapılan klinik çalışmalarda, bu tür biyobelirteçler, yavaş ilerleyen hastalıklar bağlamında çok önemli olan ve belki de bu tür ilaç geliştirmedeki en zor engeli temsil eden bir özellik olan hızlı etkinlik okumaları sunacaktır.
Mevcut terapötik yaklaşımlar, hastalığın genetik heterojenliğini hesaba katmasada, RP’nin hayvan modellerinde hücre ölümüne neden olan moleküler mekanizmalar genlerdeki mutasyonlar farklı olsa bile çok sayıda ortak nokta içerir. Dejenerasyon sürecinin ortak moleküler paydalarını hedef almak için tasarlanan nöroproteksiyon, daha geniş bir hasta profilinin tedavisi için yüksek potansiyele sahiptir. Bu projedeki ortaklar daha önce RP’nin murin modellerinde fotoreseptör hücre ölüm mekanizmalarının moleküler karakterizasyonunda işbirliği yapmışlardır. Konsorsiyum üyeleri ve diğer bilim insanları, fotoreseptör hücrelerde yüksek seviyelerde siklik guanozin-3′-5′-mono-fosfat (cGMP)’ı RP’nin çeşitli hayvan modellerinde hücre ölümünün ortak tetikleyicisi olarak tanımlamışlardır.
Bu proje, Avrupa Birliği, EU FP7 DRUGSFORD projesi ve EU-H2020 MSCA-ITN-2017 transMed projesi tarafından finanse edilen ve bir cGMP analogu olan CN03’ün RP mutant fotoreseptörlerini koruyabilen bir bileşik olarak tanımlanmasına izin veren önceki işbirliklerine dayanmaktadır. hücre ölümünden. LP-CN03 olarak adlandırılan glutatyon hedefli PEG’lenmiş (GSH-PEG) lipozomlara dayalı bir CN03 lipozomal formülasyonu da geliştirilmiştir. RP’nin üç farklı fare modelinde, bu formülasyon, fotoreseptörler üzerinde koruyucu aktiviteye sahip olan ve retinal dejenerasyonu önemli ölçüde geciktiren CN03’ün kan-retina bariyeri boyunca aktarımı mümkün kılmıştır.
Hedefler
Bu projenin amacı, RP için yeni bir tedavinin klinik öncesi gelişimini tamamlamaktır. LP-CN03 bileşiğinin sentezini ve farmasötik formülasyonunu, insan çalışmaları için gerekli olan ölçek ve kaliteye uyacak şekilde geliştirmeyi, farmakokinetik (PK) ve toksikoloji çalışmalarını gerçekleştirmeyi, CN03’ün moleküler hedeflerini tanımlayıp doğrulamayı ve kandaki yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasını planlıyoruz. Biyobelirteçlerin tanımlanması klinik gelişim sırasında hasta takibini sağlayacaktır. Biyobelirteçler tedaviye verilen yanıtı değerlendirmek açısından da kritik bir öneme sahip olacaktır. Son olarak, bu çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, projenin son yılında, insanda ilk deneme için bir klinik araştırma protokolü tasarlanacaktır. Bu protokol, yeni tedavinin RP hastalarında verimli ve hızlı bir şekilde kullanımını sağlamak için PK, toksikoloji ve biyobelirteç çalışmalarından elde edilen en son verileri içerecektir.
Çalışma programı
Proje üç deneysel iş paketi olarak organize edilecektir: 1. LP-CN03 sentezi ve formülasyonunun farmasötik gelişimi, PK ve toksikoloji çalışmaları; 2. Dejenere fotoreseptör hücrelerinde CN03 için hedeflerin moleküler karakterizasyonu ve PKG-aktivitesine dayalı olarak murin ve insan numunelerinde yeni biyobelirteçlerin tanımlanması; 3. Klinik araştırma geliştirme stratejisinin tasarımı. Bu, iki ek iş paketi ile tamamlanacaktır: 4. Edinilen bilginin yayılması ve savunulması; 5. Projenin yönetimi ve koordinasyonu